Sitokrom P450 Enzimlerinin Sırları

(Dr. Selim AYDIN)

Canlılar "hücre" dediğimiz birimlerden oluşur. Hücrenin yapıtaşları ise proteinler, karbonhidratlar (şekerler) ve yağlardır. Hücrede ihtiyaç olduğu ân, bu yapıtaşları lazım olduğu kadar sentezlenirler. Hücre, âdetâ çok çeşitli malların üretildiği bir fabrika gibidir. Saniyede bir hücrede birkaç yüz çeşit protein sentez edilebilmektedir. Nasıl fabrikada üretilecek bir mamul için hangi hammaddelerin kullanılacağına ve bunların hangi işlemlere tabi tutulacağına dair bilgi bulunuyorsa, hücrede de her proteinin üretimine ait bilgi. DNA molekülünde mevcuttur. Haberci RNA (mRNA) vasıtasıyla protein üretim merkezi olan ribozomlara taşınan bu bilgi, bir seri kompleks işlemi gerektiren protein üretiminde kullanılır. Bilgilerin DNA'dan okunması, kopye edilip taşınması ve yeni proteinlerin üretilmesinde çok çeşitli enzimler görevlendirilmiştir. Aslında enzimler de bir çeşit protein olup bir hücrede yaklaşık üç bin çeşit enzim bulunmaktadır. Ancak faaliyet gösterebilmeleri için bazı iyonlara ve bileşiklere ihtiyaç duyarlar. İnsan vücudundaki enzimler, hücrelerimizdeki kimyevî reaksiyonların 36.5 °C’de gerçekleşmesini mümkün kılarlar ve reaksiyonların hızını kontrol ederler. Aynı reaksiyonlar vücud dışında enzimler olmadan gerçekleşecek olsaydı, bu hem uzun zaman alacak hem de çok yüksek sıcaklıklara ihtiyaç duyulacaktı. Enzimler hücre çoğalmasından, besin moleküllerinden enerji elde edilmesine kadar yüzlerce işte vazife alarak bu reaksiyonların saniyeler içerisinde 36.5 °C'de gerçekleşmesini sağlaması bu noktadan büyük bir nimettir. Her bir reaksiyonu katalizleyecek belirli bir enzim vardır. Hücrenin diğer yapıtaşları olan karbonhidratlar ve yağlar ise hücrede hususi enzimler tarafından sentezlenirler.

Vücudu Koruyan Sistemler:
Her canlı varlığın hayatiyetini sürdürebilmesi için bünyesine giren her bir molekülün kendisine yabancı olup olmadığını ayırt etmesi ve yabancı ise onu tesirsiz hale getirerek dışarı atması şarttır. Bu vazifeyi gerçekleştirebilmeleri için canlıların genetik yapılarına iki ayrı mekanizma konmuştur. Birisi tanıyıcı, öldürücü, istihbarat toplayıcı hücrelerden meydana getirilmiş bağışıklık sistemi; diğeri yabancı molekülleri değişikliğe uğratarak tesirsiz hale getiren ve hücrede pek çok kimyevî reaksiyonu katalizleyen sitokrom P450 adlı enzim grubudur. Hücredeki üç bin çeşit enzimden bir grubunu oluşturan sitokrom P450 enzimleri hemen hemen bütün canlıların hücrelerinde sentezlenirler. Bu enzimler sigara dumanında ve kızartılmış ette bulunan benzo[a]pyreni, izolasyon malzemelerinde kullanılan poliklorlanmış bifenilleri (PCPs), kimyevî aşınma sonucu açığa çıkan dioxin gibi binlerce zehirli bileşiği karaciğer hücrelerinde değişikliğe uğratarak tesirsiz ve zararsız hale getirirler. Daha çok karaciğerde bulunan ve 40 kadar alt tipi olan bu enzimler, alyuvar ve iskelet kas hücreleri hariç insanın diğer bütün hücrelerinde üretilirler ve her biri ayrı bir iş yapar. Meselâ karaciğer hücrelerindeki P450 enzimleri, ilaçları ve zararlı kimyevî maddeleri değişikliğe uğratırken, böbrek üstü bezi ve testislerde bulunanlar steroid ve cinsiyet hormonlarına hidroksil (OH) gruplarını ilâve ederler. Sigara dumanı, alkol, çevreye ait kirleticiler, ilaçlar, gıdalardaki katkı maddeleri gibi vücuda yabancı olan maddeler bu enzimlerin sentez edilmesini kuvvetli şekilde uyarırlar. Böylece vücut kendisini koruma altına alır. Aksi takdirde hergün aldığımız binlerce zararlı molekül (çevre kirleticileri, sigara dumanı, eksoz gazı vb.) vücudumuzu tahrip edip çalışmaz hale getirecekti.

Bir İlaç Her İnsanda Niçin Aynı Tesiri Göstermez?
P450 enzimleri bir kimsenin belirli bir ilaca vereceği cevabın derecesini belirler. Çünkü aldığımız ilaçlar karaciğer hücrelerindeki P450 enzimleri tarafından değişikliğe uğratılırlar. Bazı kimselerde bu enzimlerin belirli tipleri irsî olarak sentezlenemez. Böyle bir kişi bu enzimler tarafından değiştirilecek olan ilaçları aldığında, ilaç gerekli işlemi görmez ve vücuttan atılamaz. Neticede ciddi problemler ortaya çıkar. Meselâ, kan basıncını düşürmede kullanılan debri-soquine ilacı, P4502D6 enzimi tarafından değişikliğe uğratılarak vücuttan uzaklaştırılır. Avrasya'da yaşayan insanların % 7'sinin bu enzimi üretemediği tespit edilmiştir. Bu enzime sahip olmayan kimseler vücutlarından atamadıkları için bu tür ilaçları kullanmaları son derece tehlikelidir.

P450 Enzimi ve Tümör
Sitokrom P450 enzimlerinin gerçekleştirdiği reaksiyonlar, karsinojenleri (kanser oluşumunu uyarıcı ajan} aktif veya inaktif hale getirir. Belirli bir P450 enzim alt tipinin yokluğu veya varlığı tümör oluşumuna sebep olabilir veya aksine tümör oluşumunu engelleyebilir. Meselâ, belirli karsinojenler P450 enzimi tarafından elektrofilik hale getirilir. Elektronca aç olan bu kimyevî maddeler DNA'ya kuvvetli bağlarla bağlanıp mutasyona sebep olurlar. Mutasyon ise genetik bilgide çoğu zaman zararlı değişikliklere sebep olur. İnsandaki sitokrom P4501A2, yanmış besinlerin ve sigara dumanının karsino-jenik tesirlerinden kısmen sorumlu olan enzimdir. Gıdaları (ekmek, patates, patlıcan, et, vb.) fazla kızartma veya yakma, besindeki aminoasitleri ve karbonhidratları değiştirerek heterosiklik aminler olarak bilinen kimyevî bileşiklerin oluşmasına sebep olur. Heterosiklik aminler P450 enzimi tarafından aktive edilerek kanser oluşumunu uyarıcı molekül haline getirilirler. Bu mesele, bize yanık ekmek ve gıdayı yemenin mekruh kılınmasının hikmetlerinden birine ışık tutucu mahiyettedir.

P450 Enzimi ve Vücud Metabolizması
Sitokrom P450 enzimleri steroidlere (yağ türevi bileşikler), safra asitlerine, A ve D vitaminine hidroksil grubu (OH) ilâve ederler. Bu bileşiklere OH gruplarının ilâve edilememesi, birtakım genetik hastalıklara yol açar. Meselâ 10.000 çocuktan biri, sitokrom P450 21B enzim eksikliğine sahiptir. Bu enzim herhangi bir hatadan dolayı sentezlenemezse, kişide "aşırı tuz israfı sendromu"olarak bilinen bir rahatsızlığa yol açar.
Vücudumuzda üretilen belirli alkoloidler de, sitokrom P450 enzimleri tarafından değişikliğe uğratılırlar. Meselâ, beyinde ve bazı dokularda üretilen kodein ve morfin sentezinde ve kodeinin morfine dönüştürülmesinde P450 enzimleri vazife alır. Ayrıca 20 karbonlu eicosanoidler, arachidonic asidden sitokrom P450 enzimleri aracılığıyla sentez edilirler. Bu eicosonoid grubu içindeki moleküllerden bazıları, böbrekte sodyum ve potasyum iyonlarının taşınması, suyun emilimi ve damar büzülmesi gibi fonksiyonlarda görev yaparlar. Bu bileşiklerin hipertansiyonun oluşumunda önemli bir rol oynayabileceği de düşünülmektedir. Sitokrom P450 enzimlerinin bazı alt tipleri azot-oksit (NO) gazının sentezinde rol alırlar. Azot oksit ise vücutta nörotransmitter (sinir hücreleri arasında çalışan sinyal molekülü), kan basıncı düzenleyicisi ve hastalık yapıcı mikropları öldürücü bir toksin (zehir) olarak görev yapar.

P450 Enzimi ve Tabii Denge
"Rahmeti Sonsuz, dilediğinde bir şeye pek çok vazifeler gördürebilir" hakikatine güzel bir misal olan P450 enzimleri canlılar arasında enteresan ilişkilerin de kurulmasında vazife almıştır. Meselâ Havuçgiller ve Turunçgiller bitkilerinin yaprakları son derece zehirli bir kimyevî madde olan xanthotoxin üretirler. Halbuki Papilo polyxenes kelebeğinin tırtılı, bu bitkileri çok sever ve onlar üzerinde zehirlenmeden beslenir. Bu işi nasıl mı yapıyor dersiniz? Kelebek tırtılı bu bitkilerin yapraklarını yedikten sonra bu xanthotoxin molekülü sitokrom P450 6B1 enziminin sentezini uyarır. Bu enzim xanthotoxin'in yapısını bozduğundan tırtılda zehir tesirini göstermeden vücuttan uzaklaştırılır. Diğer böcekler ise bu enzimi sentez edemediklerinden yukarıdaki bitkiler üzerinde beslenemezler. Beslenmeye teşebbüs ederlerse ölürler.

Kısacası, bu kadar çok hayatî önemi olan fonksiyonları yerine getirmekle vazifeli P450 enzimlerinin yapı ve fonksiyonlarını önümüzdeki yıllarda doğru şekilde anlayabilirsek, ilaçların, karsinojenierin, pestisidlerin (ziraî zararlıları öldürücüler), steroidlerin (yağ türevleri), toksinlerin, vitaminlerin metabolizmasıyla ilgili alanlarda yeni ufuklar açılacaktır. Bugün insanda bulunan sitokrom P450 enzimleri genetik mühendislik teknikleri vasıtasıyla bakterilerde üretilebilmektedir. Bu yenilik ise kullanılmasına izin verilmeden önce yeni bir ilacın P450 enzimleri ile karaciğerde mutasyon yapıcı bir şekle dönüştürülüp dönüştürülmediğini kontrol etmede büyük bir kolaylık sağlayacaktır. Ayrıca, yakın bir gelecekte sitokrom P450 enzimleri, petrol tankerlerinin çarpışmasından açığa çıkan petrol artıklarının temizlenmesinde, çöplüklerde ve atık merkezlerindeki zehirli kimyevî maddelerin tesirsiz hale getirilmesinde kullanılabilecektir.